William Friedkin apprend son futur métier de réalisateur sur les plateaux de télévision qu'il arpente dès l'âge de dix-sept ans. Il produit et réalise d'abord des documentaires, puis met en scène un épisode de la série télévisée Alfred Hitchcock présente.

En 1967, à vingt-sept ans, il réalise son premier long métrage pour le cinéma, Good Times, un film musical sur Sonny et Cher. Il adapte ensuite trois pièces de théâtre, L'anniversaire, The Night They Raided Minsky's et Les garçons de la bande.

En 1971, William Friedkin connaît son premier succès commercial et critique avec French Connection. Ce film policier dans lequel Gene Hackman démantèle un réseau de trafic de drogue remporte notamment cinq Oscar, dont ceux du Meilleur Film et du Meilleur Réalisateur. Deux ans plus tard, son film d'épouvante L'exorciste obtient dix nominations aux Oscar, dont celles du Meilleur Réalisateur et du Meilleur Film.

En 1977, il produit et réalise Le convoi de la peur, un remake du Salaire de la peur de Henri-Georges Clouzot. William Friedkin signe ensuite la comédie policière Têtes vides cherchent coffres pleins (1978), puis deux films noirs : La chasse (1980) et Police Fédérale Los Angeles (1985). Le cinéaste renoue ensuite avec le genre fantastique en réalisant Le sang du châtiment (1988) et La nurse (1990). Il tourne ensuite Blue Chips, puis le thriller Jade.

En 2000, il dirige Tommy Lee Jones et Samuel L. Jackson dans L'enfer du devoir, puis revient au film policier avec Traqué, dans lequel s'affrontent Tommy Lee Jones et Benicio del Toro. William Friedkin s'illustre également dans la mise en scène d'opéras dès 1998 avec Wozzeck de Berg pour l'Opéra de Florence, puis dans le cadre de l'Opéra de Los Angeles, d'abord en 2002 avec Duke Bluebeard's Castle de Bartok et Gianni Schicchi de Puccini, puis en 2004 avec Ariane de Naxos de Richard Strauss.

En 2005, il monte les opéras Samson et Dalila de Saint-Saens en Israël et Aida de Verdi en Italie.
William Friedkin a pour nouveaux projets les mises en scène de The Makropulos Case au Maggio Musicale de Florence et Fanciula del West à l'Opéra de Paris. En 2006, son film Bugest présenté à la Quinzaine des Réalisateurs lors du Festival de Cannes et reçoit le prix Fipresci décerné par un jury de critiques de cinéma du monde entier.